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Les vaccins à ARN messager contre la COVID-19 : comment ça marche ?

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17 Février 2021

Par Joëlle Roche, membre du CA de l’ACB

Deux vaccins à ARN messager (ARNm) sont actuellement utilisés contre la maladie COVID-19. Ces vaccins de nouvelle génération suscitent de nombreux questionnements. Mais pour comprendre comment fonctionne ce type de vaccin, il est nécessaire de faire dans un premier temps un bref rappel sur la structure du virus SARS-CoV-2 responsable de la COVID-19  et sur son mode d’infection.

Le virus SARS-CoV-2 :

Le virus SARS-CoV-2 (acronyme  de « Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 » ou coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère) est responsable de la maladie COVID-19 (« co » et « vi » provenant de coronavirus, « d » du mot anglais « disease » qui signifie maladie, « 19 » pour l’année d’apparition du virus chez l’homme). C’est un virus de la famille des coronavirus généralement peu agressifs et responsables pour la plupart de rhumes et de syndromes respiratoires légers alors que d’autres comme le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV ont été responsables des épidémies de SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) en 2002-2003 et MERS (Middle East Respiratory Syndrome) en 2012, provoquant des syndromes respiratoires graves.

Contrairement aux cellules animales et humaines dont le matériel génétique est sous forme d’ADN double brin, celui du virus SARS-CoV-2 est constitué d’une seule molécule d’ARN simple brin. Les analyses informatiques prédisent la production de 29 protéines à partir de ce génome (Tableau 1) (1).Tableau 1 : Comparaison des génomes humain et du SARS-CoV-2.

Le virus SARS-CoV-2 est une particule sphérique protégée par une enveloppe qui présente, à sa surface et sous la forme d’une couronne, la protéine S (« protéine spike » ou « protéine spicule ») (Figure 1).

Figure 1 : Structure du virus SARS-CoV-2. Le diamètre de la particule sphérique est de 0.1 µm (1µm = 1 millième de mm). Pour comparaison, la taille d’une cellule humaine est d’une dizaine de µm. L’ARN viral (en rouge) est associé à la nucléprotéine N (en bleu) formant la nucléocapside. Le virus est protégé par une enveloppe (en marron) composée de lipides et de protéines dont seule la protéine S est représentée (en vert).

La protéine S est formée de deux domaines : le domaine S1 qui permet au virus de s’attacher à la cellule hôte et le domaine S2 qui permet au virus de pénétrer dans cette cellule (Figure 2A). Le domaine de liaison de S1 se fixe sur la cellule hôte en s’associant à un récepteur, la protéine ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2 présente principalement à la surface des cellules pulmonaires), et/ou à un autre récepteur récemment identifié, la neuropiline (Figure 2B) (2). La neuropiline (un récepteur qui peut fixer d’autres ligands) pourrait permettre l’infection de cellules où ACE2 est absente, expliquant ainsi la variété des types cellulaires qui peuvent être infectés. Après liaison à la cellule hôte puis clivage de la protéine S qui libère le domaine S2, le virus peut ensuite pénétrer dans cette cellule pour s’y multiplier. Comme tout virus, le SARS-CoV-2 utilise et détourne à son profit toute la machinerie de la cellule qu’il infecte pour se reproduire et pour fabriquer ses constituants puisqu’il est incapable de le faire de façon autonome.

Figure 2. Protéine S et infection.

A : La protéine S du virus représentée sous forme linéaire. Elle est constituée de 1282 acides aminés et de deux domaines S1 et S2. Son domaine de liaison RBD (« Recognition Binding Domain ») à la cellule hôte, situé dans la partie S1, est en vert. Le site de coupure nécessaire à la pénétration du virus est indiqué à la position 682-685.

B : Liaison du virus SARS-CoV-2 à la cellule humaine. La protéine S est composée de trois sous-unités identiques mais un seul monomère est représenté en vert dans l’encart. Le virus se fixe au moyen du domaine RBD sur la protéine membranaire ACE2 (en bleu) de la cellule hôte, comme une clé qui s’adapte à une serrure. La neuropiline et deux autres protéines (TMPRSS2 et furine), non représentées sur ce schéma simplifié, sont présentes au niveau de la membrane de la cellule hôte et stimulent l’infection. Figure adaptée de Saxena et al. (3).

Les différents types de vaccins :

Les vaccins ont pour but de stimuler le système immunitaire pour lutter et éliminer un pathogène. Il existe différentes stratégies de production de vaccins qu’on peut diviser en quatre classes (4) :

  • Les vaccins dits classiques et historiques qui sont préparés à partir du pathogène (virus, bactérie) responsable de la maladie qui est utilisé sous forme atténuée ou inactivée (rougeole, BCG, oreillons, varicelle, poliomyélite, coqueluche, grippe…),  
  • Les vaccins sans aucun agent infectieux basés sur l’injection d’une protéine virale (hépatite B, papillome),
  • Les vaccins basés sur des virus-vecteurs, inoffensifs, qui ne peuvent se multiplier, et auxquels on greffe un gène du virus que l’on veut combattre. Les cellules infectées par ce virus hybride produisent elles-mêmes la protéine virale correspondante (Ebola, COVID-19 : vaccin Astra-Zeneca et Spoutnik V),
  • Les vaccins à ADN et ceux à ARNm (ARN messager), technique plus novatrice. On introduit directement l’information génétique sous forme :
    • d’un fragment d’ADN,
    • ou d’ARNm (5-7).

Dans ces deux cas, la synthèse de la protéine correspondante susceptible de déclencher une réponse immunitaire est réalisée par la cellule traitée. L’ARNm présente une structure proche de celle de l’ADN ; c’est un intermédiaire temporaire et nécessaire pour la synthèse des protéines à partir de l’information génétique contenue dans l’ADN (Figure 3, partie gauche). Les vaccins à ARNm ont l’avantage d’être non-infectieux, l’ARNm ne peut s’intégrer dans les chromosomes et sa présence est transitoire avant qu’il soit dégradé par des mécanismes d’élimination normaux de la cellule. La production d’ARNm synthétique est rapide et d’un coût moins élevé que la production de protéines.

 

Les vaccins à ARNm contre la COVID-19 :

Pour lutter contre la COVID-19, actuellement deux vaccins à ARNm sont disponibles : celui  de Pfizer-BioNTech testé sur 43538 participants et efficace à plus de 90%, et celui de Moderna testé sur 30420 participants et efficace à 94%. Ce sont les premiers vaccins à ARNm à être autorisés chez l’homme.

L’ARNm choisi est celui qui permet la production de la protéine S du virus puisque c’est la protéine virale qui provoque l’association à la cellule hôte et son infection. Cet ARNm synthétique est encapsulé dans une bulle lipidique (liposomes) qui permet la fusion avec la membrane de la cellule hôte puis son internalisation dans le cytoplasme.  L’ARNm est ensuite traduit en protéine S directement par la machinerie de cette cellule (les ribosomes) sans avoir à transiter dans le noyau. La protéine S déclenche alors la réponse immunitaire qui permettra de lutter contre l’infection future par le virus SARS-CoV-2 (Figure 3).

Figure 3 : Principe du vaccin à ARNm pour la COVID-19. Dans la cellule humaine, l’ADN est transcrit en ARNm (jaune) dans le noyau (étape A). L’ARNm mature est ensuite acheminé dans le cytoplasme (étape B) où la synthèse des protéines est assurée par les ribosomes représentés en bleu (étape C). Le vaccin est constitué de particules lipidiques (violet) qui contiennent l’ARNm (en rouge)  de la protéine S du virus. Après vaccination ①, la particule lipidique pénètre dans les cellules musculaires et permet la synthèse de la protéine S représentée en vert ② en utilisant la machinerie de la cellule (les ribosomes entre autres). La protéine S qui se présente en surface de la membrane ③ va déclencher la réponse immunitaire ④.

Les interrogations concernant les vaccins à ARNm:

« On ne peut pas faire confiance à une technique si récente » 

Ces vaccins à ARNm, anti-COVID-19, ont été développés en moins d’une année. Ce temps record de développement peut s’expliquer. Ces vaccins ont en effet bénéficié de recherches entreprises depuis des années sur des virus apparentés de la famille des coronavirus provoquant le SARS et le  MERS, ainsi que de méthodes rapides de production. De plus, d’énormes financements publics et privés ont permis de lancer des essais cliniques multiples de façon beaucoup plus rapide qu’habituellement.

Les caractéristiques immunogènes des ARN ont été découvertes dans les années 90 et la possibilité de traiter des patients atteints de cancer par un vaccin personnalisé  à ARNm a été décrite dès 1995 : de nombreux essais cliniques ont été réalisés depuis une dizaine d’années (5-7). Dans ce contexte, le vaccin a une action thérapeutique, et non pas prophylactique, en inhibant ou en réduisant le développement de la tumeur. Puis, les premiers essais pré-cliniques ont été conduits chez l’homme sur des agents infectieux dès 2012 (5-7). Cependant, les essais cliniques de vaccins pour le virus Ebola et Zika sur l’homme n’ont pas dépassé la phase 1 (manque d’efficacité des vaccins, et peu de malades pour conduire des essais cliniques). En santé animale, ces vaccins à ARNm sont utilisés chez le porc.

Il y a donc une expertise certaine sur ce type de vaccins, depuis des années.

« L’ARNm risque de modifier notre génome » :

C’est l’inquiétude principale qui circule sur les réseaux sociaux. Selon cette affirmation, notre génome devrait être complètement modifié suite aux nombreuses infections virales que nous subissons au cours de notre vie ce qui heureusement n’est pas le cas. De plus, le cytoplasme des cellules contient naturellement un très grand nombre d’ARNm indispensables à la vie: ils ne se réintègrent pas dans le génome ! Lors de la vaccination, l’ARNm de la protéine S reste dans le cytoplasme de la cellule traitée et il est extrêmement peu probable qu’il puisse entrer dans le noyau et s’intégrer dans le génome.

L’une des inquiétudes évoquée concerne la possibilité que l’ARNm soit recopié en ADN au moyen  d’une enzyme particulière appelée transcriptase inverse (RT) ou ADN polymérase ARN dépendante. Cette enzyme est produite par les virus de la classe des rétrovirus auquel appartient le VIH responsable du SIDA. Donc, chez les personnes affectées du SIDA, cette enzyme peut être présente ; ces personnes n’ont pas été incluses dans les essais cliniques du fait de leur état immunodéprimé. La RT peut également être produite par un nombre très limité d’éléments répétés et fonctionnels dans le génome humain, les éléments LINE-1 (ou L1), dans les embryons, les tissus embryonnaires, et certaines tumeurs.  Cependant elle n’est pas ou peu détectée dans les cellules différenciées, non-pathologiques (8, 9).

De plus, pour que l’ARNm soit rétrocopié en ADN,  il faudrait des mécanismes de transport de l’ARNm dans le noyau ce qui n’a pas été décrit,  l’ARNm étant transporté du noyau vers le cytoplasme et non pas dans le sens inverse. Ensuite, l’ADN rétrocopié devrait présenter une séquence et une structure très particulières pour lui permettre de s’intégrer dans le génome et d’y produire des protéines ce qui n’est pas le cas. Toutes ces conditions rendent donc une modification du génome impossible et il n’y aura pas de modification de la descendance comme on l’entend parfois. Il faudrait en effet une condition supplémentaire : une atteinte des cellules sexuelles alors que l’injection a lieu dans les cellules musculaires du bras. Ajouté à cela, l’ARN est une molécule fragile et très instable. Elle survit dans l’organisme l’espace de quelques heures, voire de quelques jours maximum.

Il faudrait donc beaucoup de successions d’éléments improbables pour que l’ARNm du vaccin modifie notre génome et notre descendance.

« On fait de la thérapie génique » :

La thérapie génique a été initialement conçue comme une approche thérapeutique destinée aux maladies liées au disfonctionnement d’un seul gène. On délivre aux cellules un gène « sain » capable de suppléer le gène « malade ». Ce gène (sous forme d’ADN) vient  s’ajouter au patrimoine génétique des cellules pour compenser la fonction déficiente (10). Comme dit dans le paragraphe précédent, on ne peut pas parler de thérapie génique dans le cas d’un vaccin à ARNm puisque la présence de l’ARNm est transitoire et qu’il n’y a pas d’intégration d’ADN correspondant  dans le génome.

« Il y aurait des risques de réactions sévères à ces vaccins » : 

Comme pour tous les vaccins administrés à ce jour, conçus selon les techniques classiques,  il est rare mais possible que les vaccins à ARNm déclenchent des réactions sévères souvent dues à des réactions d’allergie. En Angleterre, l’administration du vaccin Pfizer-BioNTech est déconseillée aux personnes ayant eu dans le passé d’« importantes » réactions allergiques. Les essais de phase 3 ont été réalisés sur un grand nombre de personnes et plus de 100 millions personnes ont été vaccinées depuis mi-décembre (dont 2 millions en France) au 8 février 2021 sans problème majeur : on estime à environ 1/100 000 le risque de réaction allergique sévère. Il faut également souligner l’absence dans ces vaccins à ARNm  d’adjuvants, comme les sels d’aluminium, qui peuvent être responsables de réactions secondaires et qui sont présents dans les vaccins classiques.

« Ces vaccins sont inutiles puisqu’ils risquent de ne pas être efficaces contre les nouveaux variant du SARS-CoV-2 » :

Les virus se multiplient dans la cellule hôte en réalisant des copies d’eux-mêmes selon un mécanisme qui n’est pas parfait.  Des erreurs, appelées mutations, sont introduites et elles génèrent des « variants ». C’est un phénomène habituel normal. Les mutations du SARS-CoV-2 sont néanmoins moins nombreuses que chez d’autres virus à ARN ; cependant ce virus a muté plusieurs milliers de fois depuis son apparition à Wuhan (Chine). Si la plupart des mutations passent inaperçues et n’ont aucune conséquence, certaines peuvent réduire le pouvoir infectieux de ces virus ou au contraire l’augmenter.

On s’intéresse actuellement plus particulièrement aux mutations qui affectent la séquence codant la protéine S parce que c’est la protéine virale qui permet l’infection de la cellule hôte et  parce que les vaccins sont dirigés contre cette protéine. Certaines de ces mutations augmentent le pouvoir infectieux du SARS-CoV-2 : c’est cette situation que l’on connait actuellement avec la multiplication plus rapide des variants dits britannique, sud-africain et brésilien qui présentent chacun 15 à 25 mutations dont certaines, localisées dans le domaine S1 de la protéine S,  facilitent la liaison du virus à la cellule hôte (Tableau 2).

Tableau 2 : Différents variants du SARS-CoV-2 actuellement identifiés. Nomenclature utilisée des mutations : par exemple pour la mutation N501Y, le nombre signifie que la mutation a lieu au niveau de l’acide aminé N°501, la lettre à gauche du nombre correspond à l’acide aminé de la version initiale (N pour Asparagine) et la lettre à droite à l’acide aminé incorporé après mutation (Y pour Tyrosine). Voir la figure 2A pour la localisation de ces mutations dans la protéine S.

Le variant britannique augmente la contagiosité de 50 à 70% par rapport à la version initiale du virus isolé à Wuhan mais ne semble pas augmenter son pouvoir pathogène. Les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna resteraient efficaces contre ce variant. En revanche, la mutation E484K  des variants sud-africain et brésilien suscite des inquiétudes : en effet, elle est responsable d’un changement de charge électrique dans le domaine de liaison de la protéine S induisant probablement une modification dans le repliement de la protéine et son accessibilité aux anticorps. Des études préliminaires semblent indiquer que les variants présentant la mutation E484K sont moins sensibles aux anticorps formés contre le virus d’origine. Des études sont actuellement menées sur des modèles cellulaires pour étudier la sensibilité de ces mutants aux vaccins mis à disposition.

Il devient donc indispensable de générer des nouveaux vaccins prenant en compte ces mutations et les nouvelles à venir. C’est une situation que l’on connait avec le vaccin contre le virus de la grippe qu’il faut adapter chaque année. L’avantage de la technologie du vaccin à ARNm est qu’elle permettra d’effectuer très aisément les modifications nécessaires pour prendre en compte les nouvelles mutations que le virus va continuer à accumuler et qui échapperaient à l’action des vaccins actuels. De plus, cette adaptation sera réalisée beaucoup plus rapidement qu’avec les techniques plus classiques de vaccins : on estime à six semaines le temps de reformulation d’un nouveau vaccin à ARNm. Toutefois, il faudra ensuite développer la phase de production industrielle et la distribution de celui-ci..

En conclusion, les données accumulées jusqu’à présent concernant les vaccins à ARNm sont rassurantes et indiquent que le rapport bénéfice/risque est nettement en faveur de cette technique.

Références :

  1. Finkel Y et al., The coding capacity of SARS-CoV-2. Nature (2021) 589, 125-146. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2739-1.
  2. Hespel L, La neuropiline, l’autre porte d’entrée pour le SARS-CoV-2. Pour La Science (2020) : https://www.pourlascience.fr/sr/covid-19/la-neuropiline-lautre-porte-dentree-pour-le-sars-cov-2-20366.php
  3. Saxena S et al., Chasing COVID-19 through SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Virusdisease (2020) 31(4): 399–407. https://doi.org/10.1007/s13337-020-00642-7.
  4. Kohler R, Les vaccins pour traiter le COVID-19. 2 décembre 2020. https://association-claudebernard.fr/articles-originaux/
  5. Pardi N et al., mRNA vaccines – a new area in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. (2018) 17, 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243.
  6. Cuiling Z et al., Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Frontiers in Immunology (2019) 10, Article 594, doi: 10.3389/fimmu.2019.00594.
  7. Maruggi G et al., mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases. Molecular Therapy (2019) 27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.01.020.
  8. Guidez F, Rétrotransposons et cellules somatiques. Médecine Sciences (Paris) (2014) 30(6-7); 659–664. doi: 10.1051/medsci/20143006016.
  9. Sciamanna I et al.,  Regulatory roles of LINE-1-encoded reverse transcriptase in cancer onset and progression. Oncotarget (2014) 5, 8039-8051.
  10. https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/therapie-genique

 

Commentaires (1)

Très clair.
Merci !!

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